面对蔓延至全球的新冠病毒，大家都迫切的希望疫苗尽快问世，帮助人类抵御病毒。然而，疫苗研发是一场耗时长、成本高的攻坚战。

　　以SRSA疫苗为例，距离2003年SARS肆虐人间已过去了17年，而针对它的疫苗至今还未上市。而今天，距离新冠病毒开始流行仅仅数月，就传出了疫苗进入临床的消息。

　　新冠疫苗真的被研究出来了吗?它究竟离我们还有多远呢?

　　让我们一起来看看。

　　疫苗，人类抵御病毒的强力武器

　　首先，我们需要知道，疫苗是如何帮助人类抵御病毒的:

　　如果把病毒比喻成一头疯狂伤人的野兽，那么疫苗就包括两种不同的版本：

　　一种是被拔了獠牙的“驯养野兽”版疫苗，这种疫苗是“低级”病毒，包括灭活苗和减毒苗两大类;

　　另一种是由野兽的“獠牙”、“脚掌”等构成的“标志性零件”版疫苗，是由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备疫苗，这种疫苗生产技术更加先进。

　　人们把疫苗注入体内，是为了让免疫战士们(各种免疫细胞)认识到这头野兽长什么模样，产生专门的武器 ——“抗体”导弹来对抗它们，并且将这头野兽的档案永久记录在案。如果以后再有同样的野兽胆敢入侵，人体就可以根据记录迅速地认出它，调动免疫战士发射“抗体”导弹，迅速地将它就地正法。

　　由此可见，如果新冠病毒疫苗能尽快研发生产出来给健康人接种，有了预防免疫的保护罩，体内的免疫战士们消灭新冠病毒易如反掌。在病毒没有变异的情况下，即使新冠病毒卷土重来，我们也无需实施封城禁足、停课停产等成本巨大的被动措施。提前接种疫苗，强大的免疫武器便储存在我们体内了。

　　那么，做出一支能够临床使用的疫苗要经过怎样的过程?为何研发疫苗这么难?

　　一支疫苗的成长历程

　　1、 起源地：实验室的驯养

　　面对未知的病毒，科研工作者要知己知彼，才能更好地和病毒作斗争。所以，研发疫苗的第一步就是毒株的筛选。研究人员要先分离出作恶的罪魁祸首——病毒株，利用测序技术把它的基因搞得一清二楚，摸清病毒的底儿，再想办法用什么招数对付。

　　为了驯养“低级”病毒，科学家们会适当地剪掉病毒的獠牙，让病毒的毒性减小，能够为我所用，又不会野性全无。

　　用什么方法剪掉獠牙，病毒住在什么细胞里比较舒服，养时间长了会不会性情大变，驯养的方法是不是成熟稳定，别的科学家战友们是不是也能照搬这套方法扩大驯养规模等等，都需要科学家花费一定的时间来摸索。

　　此外，加工生产病毒的獠牙、脚掌等标志性零件，需要完全了解病毒的底细，包括：姓名籍贯(病毒的基因组)、身高体重(病毒的结构)、外貌特征(病毒的包膜蛋白或衣壳蛋白)、犯罪手段(病毒如何入侵、增殖)等等。

　　然后，科学家会以病毒为模具，把它的特征蛋白或者一段基因等零件生产加工出来。这些东西不会像完整的病毒那样致病，却能让人体内的免疫战士们了解敌人的特点，产生出对抗病毒的抗体。

　　2、 训练场：实验动物敢死队

　　当“低级”病毒和标志性零件能大批量稳定生产了，是骡子是马，也该拉出来溜溜了。为了安全起见，科学家们并不能把实验室里初步得到的“低级”病毒或标志性零件直接注射到人身上，这是严重违背科学伦理的。

　　于是，伟大的实验动物敢死队英勇出列。科学家们把驯养的“低级”病毒用合适的剂型和方式接种到实验动物身上，来观察实验动物能不能及时产生足量抗体。

　　通过动物实验，科学家们要了解：这个武器的生产效率高不高?要多久才能产生足够的武器?武器威力如何，能不能真刀真枪的和野生病毒打仗?“低级”病毒除了帮助实验动物产生武器外，有没有狡猾的留下“地雷”，给实验动物带来不良反应? 若这批“低级”病毒的有效性和安全性不达标，科学家们又要回到实验室改造驯养方法了。

　　经过“低级”病毒的驯养(毒株的筛选和减毒)、零件加工生产稳定(疫苗制备成熟稳定)、实验动物敢死队的体内验证(动物试验)等等流程后，疫苗终于完成了第一阶段：临床前实验。这一阶段至少要耗费1年以上的时间。

　　3、 选拔赛：临床试验

　　在临床前实验中表现安全有效的疫苗研发项目，才有资格申请参加真正的选拔赛——临床试验。临床试验，简而言之，就是在人身上开展的、证实疫苗效力和安全性的系统性研究。

　　在开展临床试验之前，研发机构或企业必须要获得国家食品药品监督管理总局(简称CFDA)药物临床试验批件。申请临床试验批件，需要准备很多详细、科学的专业性研究材料，交给CFDA审批，专家们将根据相关法律法规进行技术审评。

　　符合要求的项目获发疫苗临床试验批件，才能进行下一步的临床试验。达不到要求的，则需要进行补充实验及补充申报材料，直到符合要求才能获批。这一申请临床试验批件的阶段需要2-3年不等[1]。

　　临床试验批件拿到手，重头戏才拉开了帷幕。

　　Ⅰ期临床试验，主要验证疫苗的安全性和药理学特征，仅在少数健康受试者者(几十至百例)身上开展，主要是为了观察接种后是否会有过敏反应等副作用。若疫苗I期临床结果显示安全性良好，方可进行Ⅱ期临床试验[2]。

　　Ⅱ期临床试验用来初步评价疫苗的效力和安全性，在小部分目标受试者(几百至千例)身上开展。这些受试者代表将来免疫接种的目标人群，受试者一般会被分成两组，一组接种安慰剂，一组接种疫苗，然后观察对比两组的感染率。同样的，Ⅱ期临床试验达到要求，才能进行Ⅲ期临床试验[2]。

　　Ⅲ期临床试验是在大量的受试者(几千至万例)的身上开展[2]，这样可以减少样本偏差。这期试验是用来全面评价疫苗的有效性和安全性。

　　这3期临床试验耗时巨大，至少要耗费3-8年，而且很容易失败。在研发中很常见的情况是Ⅱ期临床试验显示疫苗有效，而到了Ⅲ期临床试验放大样本之后，却显示无效了，或者出现了严重的不良反应。

　　一旦Ⅱ期、Ⅲ期临床试验失败，则前功尽弃，疫苗研发中前期投入的数亿资金就打了水漂。这样的情况并不罕见，例如，2020年2月，一项已进行到Ⅱb / Ⅲ期临床试验的艾滋病疫苗研究宣告失败。该项目于2016年年底开始进行，一度被科学界寄予厚望，但最终还是因为不能有效预防艾滋病毒感染，被美国国立卫生研究院(NIH)中止了试验。

　　4、 疫苗上市

　　假如上述漫长的临床试验都通过了，疫苗企业要按照《药品注册管理办法》向CFDA提交临床数据进行注册，申报生产药品的批件。经过相关专家审评认为疫苗安全、有效、质量可控，并核查临床数据后，CFDA将进行生产现场检查，并对产品进行抽样检定。当各方面综合评价均确保疫苗是安全、有效、工艺真实、质量可控的，CFDA才会发放生产批件和注册证书。这个注册阶段，一般需要2-5年。

　　企业拿到生产批件，才可以在符合国家《药品生产质量管理规范》(GMP)的厂房里进行疫苗生产工作，按照要求在规定的疫苗管理和冷链监测下配送到疫苗接种单位。

　　通常，疫苗上市后，还要由企业自发地进行大规模的Ⅳ期临床观察。这是因为免疫接种后的一些严重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中观察不到。因此，我们需要进行Ⅳ期临床观察，来监控疫苗在大规模实际应用时会出现的情况，了解疫苗的不良反应和效力[2]。

　　(疫苗研发流程示意图，图片来自作者)

　　疫苗的研发

　　是一场技术、市场与时间的博弈

　　其实，针对新型冠状病毒这样新发的流行病毒，疫苗研发面临着巨大的现实局限性。

　　首先，疫苗研发需要很长的时间。一般而言，疫苗研发即使要加快进度，也需要数年至十几年的时间。目前，新冠病毒疫苗的国内外研发项目有60多项，使用了包括灭活病毒、重组蛋白、病毒载体、mRNA疫苗等新型疫苗开发技术[3]。

　　部分在研的新冠疫苗项目[3]

　　根据《中华人民共和国疫苗管理法》规定，应对重大突发公共卫生事件急需的，且经评估获益大于风险的疫苗，国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗的注册申请[4]。因此，在这次疫情中，部分疫苗的临床前研究和申请临床批件均非常快速。但是由于技术条件、时间的限制，还没有合格的疫苗可供大众安全地使用。

　　其次，疫苗的研发和生产的高风险也让企业动力不足。拿SARS疫苗的研发来举例，SARS疫情从暴发到销声匿迹不过数月，疫情结束时，疫苗尚在初步的研发状态，至今也未研制成功。而疫苗的研发和生产通常是分开的，即使科研工作者完成了临床前研究，后期成本昂贵的临床试验和生产还是要企业来完成的。这也就意味着，疾病的流行一旦结束，临床试验将难以继续开展(因为疫情结束，人群感染发病率极低，而且让受试者人为感染病毒不符合伦理)，研发项目将无奈流产，疫苗上市无望，研发企业投入的巨额经费将付诸东流。因此，企业对此类疫苗的研发动力和积极性不高。

　　根据卫健委的消息来看，目前网络上流传的“新冠疫苗4月有望临床使用”，其实是说部分新冠疫苗有希望在4月份进入临床研究或者应急使用，这个速度已经非常快了。虽然研发新冠病毒疫苗的项目如雨后春笋一般，但是谁也无法预料，有些项目是否会像SARS病毒疫苗的研发项目一般，在不久的将来偃旗息鼓。

　　用一句话总结新冠疫苗的研发，就是——时间长、难度大、风险高。

　　虽然如此，我们也要抱有信心和希望。正如中国工程院院士王军志先生所说：“目前，中国疫苗领域的科学家正按照相关法规和技术要求，一方面全力以赴，争分夺秒，一方面坚持按科学规律办事，保证疫苗的安全性和有效性的前提下，加快疫苗研究应用。”

　　“我们正在不断地听到他们传来的好消息，这将为全球最终彻底战胜疫情提供坚实的支撑。”